一名全职爸爸辛苦多年，终于可以趁妻儿不在家享受Me Time。他与昔日的死党重逢，过了一个疯狂周末，却差点令自己的人生天翻地覆。

一个检察官的女儿罹患重病，需要进行器官移植。为了能找到新鲜的器官替换，检察官前往墨西哥寻访。没想到却在那里发现有很多儿童被杀害，就为了拿他们身上的器官卖钱。检察官一方面想救孩子们，另一方面却又担心女儿...

聚焦真人电影男主Larry Daley的儿子Nick Daley，他不情不愿地也成为了一名博物馆管理员，而《博物馆奇妙夜2》里的卡门拉法老又回来了，想要征服世界。